O tratamento do Parkinson com os derivados da Cannabis

Parkinson e Sistema Endocanabinoide

A doença de Parkinson está mais associada ao comprometimento da função motora após a perda de 60-80% dos neurônios produtores de dopamina. Como os neurônios dopaminérgicos são danificados ou morrem e o cérebro é menos capaz de produzir quantidades adequadas de dopamina, os pacientes podem apresentar qualquer um ou uma combinação desses sintomas motores clássicos da DP : tremor das mãos, braços, pernas ou mandíbula; rigidez muscular ou rigidez dos membros e tronco; lentidão de movimento (bradicinesia); e / ou equilíbrio e coordenação prejudicados (instabilidade postural).

Dentro do cérebro com DP, há um número excessivo de corpos de Lewy – agregados intracelulares de grupos de proteínas difíceis de quebrar – que causam disfunção e morte de neurônios.  Esse processo patológico resulta em dificuldades de pensamento, movimento, humor e comportamento. A presença excessiva de corpos de Lewy, juntamente com a deterioração dos neurônios dopaminérgicos, são considerados marcos do Parkinson. Mas evidências crescentes sugerem que essas aberrações são, na verdade, manifestações em estágio avançado de uma patologia de evolução lenta.

Parece que os sintomas não motores ocorrem durante anos antes de a doença progredir para o cérebro e que a DP é, na verdade, um distúrbio multissistêmico, não apenas uma doença neurológica, que se desenvolve ao longo de um longo período de tempo. De acordo com a National Parkinson’s Foundation , os sintomas motores da DP só começam a se manifestar quando a maioria das células cerebrais produtoras de dopamina já estão danificadas.

Pacientes cujo DP é diagnosticado em um estágio inicial têm uma chance melhor de retardar a progressão da doença. A abordagem mais comum para o tratamento da DP é com a ingestão oral de L-dopa, o precursor químico da dopamina. Mas, em alguns pacientes, o uso de L-dopa por um longo prazo exacerba os sintomas da DP . Infelizmente, não há cura – ainda.

Os endocanabinoides eCBs ( canabinoides produzidos pelo organismo ) regulam a transmissão sináptica, produzindo um mecanismo de feedback fisiológico destinado a evitar um excesso de excitação ou inibição. Essa sinalização retrógrada atua sobre a sinapse ácido γ­aminobutírico (GABA) e na supressão da excitação induzida pela despolarização (DSE) nas sinapses glutamatérgicas.

A localização pré­sináptica do Receptor canabinóide CB1 também permite que os eCBs modulem diretamente outros neurotransmissores, incluindo peptídeos, opióides, acetilcolina e 5 hidroxitriptamina . Embora os neurônios dopaminérgicos nigrostriatais pareçam não expressar CB1R, eles são significativamente afetados pela ação do sistema endocanabinoide. Os efeitos são medidados pelo efeito sobre outras populações neuronais, como neurônios GABAérgicos, glutamatérgicos e opioidérgicos, localizados próximos e conectados a neurônios dopaminérgicos.

A ativação do sistema endocanabinoide tem sido associada à inibição motora e redução da atividade dopaminérgica. Classicamente, em condições hipercinéticas, o tônus de eCB reduzido acompanha o aumento da atividade dopaminérgica, enquanto nos distúrbios do movimento hipocinético, o padrão oposto é observado. No nível celular, as interações sistema endocanabinoide e Doença de Parkinson parecem ser muito mais complexas. Em primeiro lugar, a transmissão dopaminérgica pode influenciar os níveis de eCBs no estriado, como mostrado pelo aumento dos níveis de anandamida após a estimulação do receptor tipo D2. Este efeito depende tanto da estimulação de sua síntese quanto da inibição de sua degradação, como sugerido pela capacidade dos agonistas do receptor D2 de modular a atividade da NAPE­fosfolipase D (NAPD) e hidrolase amido de ácido graxo (FAAH). Fatores que modulam o sistema endocanabinoide afetam o seu tônus determinando mais ou menos sinalizações retrógradas.

EIXO INTESTINO-CÉREBRO

Uma teoria á respeito da fisiopatologia do Parkinson atribui os primeiros sinais de ao sistema nervoso entérico (intestino), à medula (tronco cerebral) e ao bulbo olfatório no cérebro, que controla o olfato. Uma nova pesquisa mostra que a qualidade das bactérias no intestino – o microbioma – está fortemente implicada no avanço do Parkinson, na gravidade dos sintomas e na disfunção mitocondrial relacionada.

Definido como “a coleção de todos os microrganismos que vivem em associação com o corpo humano”, o microbioma consiste em “uma variedade de microrganismos, incluindo eucariotos, arquéias, bactérias e vírus”. As bactérias, boas e más, influenciam o humor, a motilidade intestinal e a saúde do cérebro. Há uma forte conexão entre o microbioma e o sistema endocanabinoide : a microbiota intestinal modula o tônus ​​endocanabinoide intestinal e a sinalização endocanabinoide medeia a comunicação entre o sistema nervoso central e o entérico, que compreende o eixo intestino-cérebro.

Visto como “o segundo cérebro”, o sistema nervoso entérico consiste em uma teia de neurônios em forma de malha que cobre o revestimento do trato digestivo – da boca ao ânus e tudo mais. O sistema nervoso entérico gera neurotransmissores e nutrientes, envia sinais ao cérebro e regula a atividade gastrointestinal. Ele também desempenha um papel importante na inflamação.

A mistura de microorganismos que habitam o intestino e a integridade do revestimento intestinal são fundamentais para a saúde geral e para a capacidade do eixo intestino-cérebro de funcionar adequadamente. Se o revestimento do intestino estiver fraco ou doentio, ele se torna mais permeável e permite que coisas que não deveriam estar entrem no suprimento de sangue, impactando negativamente o sistema imunológico. Isso é conhecido como “intestino permeável”. Considere o crescimento excessivo de bactérias nocivas e a escassez de bactérias benéficas e você terá uma receita para um desastre para a saúde.

A importância de uma bactéria benéfica no intestino e de um microbioma bem equilibrado não pode ser exagerada. O supercrescimento bacteriano no intestino delgado, por exemplo, tem sido associado à piora da função motora da DP . Em um artigo de 2017 no European Journal of Pharmacology , intitulado “O eixo intestino-cérebro na doença de Parkinson: possibilidades para terapias baseadas em alimentos”, Peres-Pardo et al examinam a interação entre disbiose intestinal e Parkinson. Os autores observam que “a patogênese da DP pode ser causada ou exacerbada por respostas inflamatórias induzidas por microbiota disbiótica … no intestino e no cérebro”.

O microbioma também desempenha um papel importante na saúde de nossas mitocôndrias , que estão presentes em todas as células do cérebro e do corpo (exceto os glóbulos vermelhos). As mitocôndrias funcionam não apenas como a usina de energia da célula; eles também estão envolvidos na regulação do reparo e morte celular. A disfunção da mitocôndria, resultando em altos níveis de estresse oxidativo, é intrínseca à neurodegeneração da DP . Os micróbios produzem produtos químicos inflamatórios no intestino que penetram na corrente sanguínea e danificam as mitocôndrias, contribuindo para a patogênese da doença não apenas na DP, mas em muitos distúrbios neurológicos e metabólicos, incluindo obesidade, diabetes tipo 2 e Alzheimer.

A evidência de que a disbiose intestinal pode estimular o desenvolvimento de DP levanta a possibilidade de que aqueles com a doença possam se beneficiar ao manipular suas bactérias intestinais e melhorar seu microbioma. Melhorar a dieta com alimentos fermentados e suplementos probióticos pode melhorar a saúde intestinal e aliviar a constipação, ao mesmo tempo que reduz a ansiedade, a depressão e os problemas de memória que afligem os pacientes com DP .

A terapêutica com cannabis também pode ajudar a controlar os sintomas da DP e retardar a progressão da doença. O neurologista Sir William Gowers foi o primeiro a mencionar a cannabis como um tratamento para tremores em 1888. Em seu Manual de Doenças do Sistema Nervoso , Grower observou que o consumo oral de um extrato de “cânhamo indiano” acalmou os tremores temporariamente, e após um ano de uso crônico os tremores do paciente quase cessaram.

A pesquisa científica moderna apóia a noção de que a cannabis pode ser benéfica na redução da inflamação e no alívio dos sintomas da DP , bem como na mitigação da progressão da doença até certo ponto. Sondas pré-clínicas financiadas pelo governo federal documentaram as propriedades antioxidantes e neuroprotetoras robustas de CBD e THC com “aplicação particular … no tratamento de doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e demência por HIV “. Publicadas em 1998, essas descobertas formaram a base de uma patente do governo dos Estados Unidos sobre os canabinóides como antioxidantes e neuroprotetores.

MACONHA PARA PARKINSON

Embora os estudos clínicos focalizando especificamente o uso de canabinóides vegetais para tratar a DP sejam limitados (por causa da proibição da maconha) e transmitam resultados conflitantes, em conjunto eles fornecem uma visão sobre como a cannabis pode ajudar aqueles com Parkinson. Canabidiol, THC e, especialmente, THCV, todos mostraram promessa terapêutica suficiente para DP em estudos pré-clínicos para justificar investigações adicionais. Pesquisas adicionais podem lançar luz sobre quais canabinóides vegetais, ou combinações dos mesmos, são mais apropriados para os diferentes estágios do Parkinson.

Relatos anedóticos de pacientes com DP que usam preparações de cannabis artesanais indicam que os ácidos canabinóides (presentes em produtos de cannabis de plantas inteiras não aquecidos) podem reduzir o tremor da DP e outros sintomas motores. Ácidos canabinóides crus (como CBDA e THCA ) são os precursores químicos dos canabinóides neutros “ativados” ( CBD , THC ). Os ácidos canabinóides tornam-se compostos canabinóides neutros através de um processo denominado descarboxilação , onde perdem o seu grupo carboxilo com o envelhecimento ou calor. A pesquisa mínima se concentrou nos ácidos canabinóides, mas as evidências até agora sugerem que THCA e CBDAtêm atributos terapêuticos poderosos, incluindo propriedades antiinflamatórias, anti-náuseas, anti-câncer e anti-convulsivas. Em uma pesquisa de 2004 sobre o uso de cannabis entre os pacientes do Centro de Desordem do Movimento de Praga, na República Tcheca, 45% dos entrevistados relataram melhora nos sintomas motores da DP .

Os clínicos de cannabis estão descobrindo que os regimes de dosagem para pacientes de maconha medicinal com DP não estão em conformidade com uma abordagem de tamanho único. Em seu livro Cannabis Revealed (2016), a Dra. Bonni Goldstein discutiu como pode ser variada a resposta de um paciente com DP à cannabis e à terapêutica com cannabis:

“Vários dos meus pacientes com DP relataram os benefícios do uso de diferentes métodos de entrega e diferentes perfis de canabinoides. Alguns pacientes encontraram alívio dos tremores com o THC inalado e outros não. Alguns pacientes encontraram alívio com altas doses de cannabis rica em CBD administradas por via sublingual. Alguns pacientes estão usando uma combinação de CBD e THC … É necessário tentar e errar para descobrir qual perfil e método canabinoide funcionará melhor. Recomenda-se iniciar uma dose baixa e aumentar a quantidade , particularmente com cannabis rica em THC . Infelizmente, variedades ricas em THCV não estão prontamente disponíveis. ”

Juan Sanchez-Ramos MD, PhD, um líder no campo de distúrbios do movimento e Diretor Médico da Fundação de Pesquisa de Parkinson , disse ao Projeto CBD que ele encoraja seus pacientes a começar com um produto de relação 1: 1 THC : CBD se eles puderem obter isto. Em um capítulo de livro sobre “Canabinoides para o tratamento de distúrbios do movimento”, ele e a co-autora Briony Catlow, PhD, descrevem o protocolo de dosagem usado para vários estudos de pesquisa que forneceram resultados estatisticamente positivos e uma base de dosagem para DP . Esses dados foram incluídos em um resumo dos regimes de dosagem de vários estudos compilados pelo Dr. Ethan Russo:

• 300 mg / dia de CBD melhorou significativamente a qualidade de vida, mas não teve nenhum efeito positivo na Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson. (Lotan I, 2014)
• 0,5 g de cannabis fumada resultou em melhora significativa no tremor e na bradicinesia, bem como no sono. (Venderová K, 2004)
• 150 mg de óleo CBD titulado ao longo de quatro semanas resultou na diminuição dos sintomas psicóticos. (Chagas MH , 2014)
• 75-300 mg de CBD oral melhorou o distúrbio do sono de comportamento REM . (Zuardi AW , 2009)

CONCLUSÃO

A cannabis é um composto psicoativo amplamente utilizado ao longo da história para fins recreativos e terapêuticos. Embora existam muitas questões em aberto, as terapias baseadas na cannabis tornaram­ se cada vez mais comuns, suscitando um interesse considerável na política, bem como no público em geral, pela legalização da cannabis medicinal.

Nos últimos anos, um crescente corpo de literatura abordou o papel dos CBs em condições fisiológicas e patológicas. Nos distúrbios do movimento, os estudos pré­clínicos contribuíram fortemente para aumentar o conhecimento sobre a interação entre CBs, DA e outras vias de sinalização, acrescentando novos conhecimentos sobre a fisiopatologia e contribuindo para identificar novos alvos farmacológicos.

Os resultados dos estudos clínicos disponíveis são controversos e inconclusivos devido a várias limitações, incluindo o pequeno tamanho da amostra, a falta de medidas padronizadas de resultados e o viés de expectativa. Estudos bem delineados envolvendo uma amostra maior de pacientes, alvos moleculares apropriados, medidas biológicas objetivas (isto é, nível sangüíneo de CBs) e medidas de resultados clínicos específicos são necessários para esclarecer a eficácia das terapias baseadas em CB. Além disso, as preocupações de saúde associadas ao uso medicinal de cannabis devem ser cuidadosamente abordadas por estudos de segurança pré­clínicos que avaliem os efeitos agudos e de longo prazo nas funções motoras, bem como no humor e na cognição.

Nessa visão, a pesquisa e as políticas públicas em andamento devem ajudar a esclarecer essas questões, reduzindo a incongruência entre o uso aprovado e o uso real de cannabis medicinal.

1. projectcbd.com
2. Sanudo­Pena MC, Patrick SL, Khen S, et al. Cannabinoid effects in basal ganglia in a rat model of Parkinson’s disease. Neurosci Lett. 1998;248:171–174
3. Fernández­Ruiz J, Hernández M, Ramos JA. Interação canabinóide­dopamina na fisiopatologia e tratamento de distúrbios do SNC . CNS Neurosci Ther . 2010; 16
4. Mario Stampanoni Bassi, Andrea Sancesario, Roberta Morace, Diego Centonze, and Ennio Iezzi Canabinoides na doença de Parkinson. Cannabis Cannabinoid Res . 2017; 2 (1): 21­29. Publicado online em 1 fev. Fev : 10.1089 / can.2017.0002