Entenda porquê a Doença de Alzheimer está sendo chamada de Diabetes Tipo 3

DEMENCIAS E ALZHEIMER

Demência é um termo geral para um declínio na capacidade mental grave o suficiente para interferir na vida diária. Entre os diferentes tipos de demência, a doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum e é responsável por 60% -70% de todos os casos.

Fisiologicamente, a DA apresenta alguns aspectos característicos, incluindo a presença de 1) placas senis extra-celulares no cérebro que contêm uma proteína chamada amilóide-β (Aβ) e 2) emaranhados neurobrilares intracelulares que contêm uma proteína chamada tau. Placas de peptídeo β-amiloide (Aβ), que pode ser detectado 15 anos antes do início do declínio mental, são consideradas um fator-chave de iniciação na doença de Alzheimer e é por isso que há uma enorme quantidade de pesquisas tentando entender quais fatores promovem o aparecimento dessas placas amilóides.

Por outro lado, em pacientes diabéticos, a insulina não é produzida adequadamente ou não é usa- da de forma ecaz (ou seja, o corpo ignora a insulina existente), o que pode aumentar os níveis de açúcar no sangue, causando um estado denominado hiperglicemia. Este manuseio aberrante de glicose é conhecido por produzir danos importantes no corpo e, muito recentemente, também foi relacionado à patologia de Alzheimer pelo grupo de David M. Holtzman na Universidade de Washington em St. Louis.

Os pesquisadores descobriram que quando eles dobraram a glicose no sangue em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, eles foram capazes de produzir um aumento signicativo na produção do peptídeo β-amilóide (Aβ) no cérebro. Em camundongos AD jovens, dobrar os níveis de glicose no sangue aumentou os níveis de beta amilóide em 20 por cento, mas quando o experimento foi repetido em camundongos com DA mais velhos (que já haviam desenvolvido placas cerebrais) os níveis de beta amilóide aumentaram em 40 por cento. Este aumento estava relacionado à atividade neuronal e os pesquisadores propõem que picos de glicose no sangue aumentaram a atividade dos neurônios no cérebro, que por sua vez promoveu a produção de beta-amilóide.

Portanto, a ideia é que ter níveis patologicamente elevados de glicose no sangue pode promover a produção do peptídeo Aβ, que eventualmente se agrega em placas e o aparecimento dessas placas pode ser um ponto de partida para desenvolver a doença de Alzheimer .

Esta pesquisa aponta uma ligação importante entre as duas doenças, mas não é a primeira evidência que temos. Na verdade, muitas pesquisas recentes mostram que a doença de Alzheimer e o diabetes compartilham algumas das características moleculares subjacentes que levam a ambas as patologias. Uma dessas características compartilhadas é que os neurônios de pacientes com Alzheimer exibem acentuada resistência à insulina , exatamente como as células de pacientes diabéticos tipo 2. Em neurônios saudáveis, a insulina regula o número e a força das conexões neuronais e acredita-se que a falta de insulina prejudique a transmissão de informações e produza declínios na capacidade mental.

Outra característica compartilhada é que o paâncreas destes mesmos pacientes apresentam depósitos de proteina tau e beta-amilóide, exatamente como o cérebro, conhecido como amiloidose pancreática.

A terceira característica compartilhada é o estresse oxidativo celular: no diabetes, acredita-se que os níveis elevados de açúcar no sangue aumentem o estresse oxidativo, um tipo de estresse celular que danifica os componentes internos das células, levando ao mau funcionamento do tecido. Um desses componentes danificados é a mitocôndria, a organela que produz a maior parte da energia das células na forma de ATP (conhecida como a molécula de moeda de energia da célula). Os neurônios são altamente dependentes de ATP e a falta de função mitocondrial é considerada altamente envolvida em vários tipos de degeneração neuronal, incluindo Alzheimer.

Ainda mais, parte da comunidade cientíca está começando a renomear a doença de Alzheimer como diabetes tipo 3, propondo que a DA representa uma forma de diabetes que envolve seletivamente o cérebro.

Por exemplo, a insulina intranasal administrada duas vezes ao dia durante 4 meses em pacientes que sofrem de doença de Alzheimer leve a moderada parece melhorar a memória recente e função cognitiva.

Os autores deste teste também usaram 18fuorodeoxiglicose (18F-FDG), uma versão modificada da molécula de glicose que pode ser visualizada no cérebro humano usando a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e é usada como leitura do metabolismo cerebral. No caso de pacientes com DA, essa técnica geralmente mostra uma redução do metabolismo cerebral que reflete o mau funcionamento do cérebro, então os autores escanearam os pacientes do cérebro antes e após a administração de insulina intranasal. Diferentes quantidades de insulina foram aplicadas e os pesquisadores puderam observar que o metabolismo cerebral é parcialmente restaurado com o tratamento, o que está de acordo com a melhora das habilidades mentais dos pacientes.

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FISIOPATOLOGIA DO ALZHEIMER

Nos estágios iniciais da DA as alterações morfológicas ocorrem principalmente no hipocampo, amígdala e no lobo temporal medial. A avaliação do volume do hipocampo e amígdala através de ressonância magnética fornece uma boa estimativa do grau de neurodegeneração, pacientes nos primeiros estágios de Alzheimer tem o hipocampo e a amígdala menos volumosos em relação a pacientes controlo.

Apesar da imaginologia e a análise de painéis de biomarcadores permitirem a detecção e avaliação da gravidade da DA, um diagnóstico definitivo só pode ser obtido após exame post-mortem do cérebro. Nesta fase, a presença e gravidade é avaliada pela distribuição e abundância de lesões características à DA, nomeadamente: perda neural, gliose, agregados insolúveis de tau fosforilada que formam tranças neurofibrilares, placas neuríticas acompanhadas de acumulação neurotóxica de proteína percursora amilóide β (APP-Aβ), neurite distrófica, agregados fibrilares e placas extracelulares de β-amilóide.

As anormalidades bioquímicas, moleculares e celulares que precedem e acompanham a neurodegeneração na DA incluem a activação aumentada de vias de sinalização e genes da apoptose, o metabolismo energético debilitado, a disfunção mitocondrial, o stress oxidativo crónico e o dano ao DNA. Tudo isto resulta na degeneração das terminações sinápticas, rompimento da arquitectura laminar cortical, neuro- inflamação, perda de substância branca no cérebro e, por fim, morte celular.

AÇÃO DA INSULINA E IGF-1 NO CÉREBRO

A insulina é transportada ativamente para o cérebro através da barreira hemato-encefálica onde se ligam aos receptores da insulina (RI), que se encontram distribuídos por todo o cérebro, com particular abundância no hipocampo e no córtex. Este têm alta homologia com os receptores do IGF-1 (IGF1-R) sendo que ambas as moléculas, insulina e IGF-1, se conseguem ligar a ambos os receptores, embora com afinidade distintas, logicamente maior para a molécula nativa. Adicionalmente, os IR e IGF1-R podem formar receptores híbridos, sendo que este responde muito mais ao IGF-1 que à insulina.

No cérebro, a insulina é um modulador do metabolismo energético, estando também associada à aprendizagem e memória. Aqui, a insulina liga-se à subunidade α do RI, activando a fosforilação da subunidade β mediada pela actividade intrínseca de tirosina kinase do RI, levando à activação de vários mensageiros secundários das vias de transdução, cujos intermediários iniciais são denominados de substratos do receptor da insulina (SRI).

Uma das vias é a via kinase Shc/MAP que activa a expressão do gene requerido para o crescimento, manutenção e reparação das sinapses e células neurais. É também interveniente na modulação da plasticidade sináptica do hipocampo que está na base dos processos de aprendizagem e memória.

DOENÇA DO ALZHEIMER COMO DIABETES TIPO 3

O conceito da DA como uma doença metabólica emergiu de estudos que demonstravam a presença de uma deficiente utilização da glicose em fases muito iniciais do curso da doença, e ainda, estudos post-mortem em pacientes com DA patologicamente provada, que revelaram a presença consistente de resistência à insulina/IGF assim como uma expressão reduzida do receptor da insulina/IGF e que estes se agravavam à medida que o curso da doença se desenrolava.

PROTEÍNA TAU

A expressão do gene tau e a fosforilação da tau são reguladas pela insulina/IGF, logo anomalias na sinalização destes compostos irá contribuir para a hiper-fosforilação devido à activação de kinases específicas (GSK-3β) e redução da expressão do gene tau. Tendo em conta em que deixa de ser possível produzir a quantidade suficiente de proteína tau e que existe a acumulação de tau fibrilar insolúvel hiper-fosforilada, estes dois eventos combinados irão promover o colapso do citoesqueleto neural, retracção neurítica e desconectação sináptica.

CASCATA AMILÓIDE

Tanto por trás tanto da DA familiar como a esporádica, onde as outras anormalidades neuropatológicas que causam a demência são nada menos que consequências da acumulação gradual e aberrante de Aβ. Tanto a Aβ1-40 como a Aβ1-42 são péptidos neurotóxicos, no entanto a Aβ1-42 é insolúvel e por isso têm uma maior propensão para agregar e formar placas senis.

A toxicidade da Aβ causa resistência cerebral à insulina assim como inflamação, sendo que a resistência à insulina quando associada a neuro-inflamação e stress oxidativo promove a acumulação e novamente a toxicidade de Aβ.

A insulina acelera o tráfego da Aβ para a membrana plasmática e respectiva secreção extracelular, adicionalmente inibe a sua degradação através da enzima degradadora da insulina (EDI). A EDI é uma metalo-protease que cataboliza a insulina e a Aβ, e desempenha um papel crítico na clearance da Aβ no cérebro.

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL E STRESS OXIDATIVO

Na DA os neurónios exibem um stress oxidativo elevado, uma diminuição da massa mitocondrial e um aumento citoplasmático de DNA mitocondrial. A sinalização da insulina e IGF regulam a utilização da glicose, metabolismo e síntese de ATP necessárias para a homeostasia e modulação dinâmica das funções celulares.

Consequentemente, resistência cerebral à insulina/IGF são acompanhadas por desregulação da utilização de glicose e interrupção do metabolismo energético com acentuados aumentos de stress oxidativo, produção de ROS, danos no DNA, disfunção mitocondrial, onde todos em conjunto irão activar cascatas pró-apoptóticas, pró-inflamatórias, pró-Aβ e pró GSK-3β.

Na DA, o stress oxidativo persistente leva à formação de espécies de ROS e RNS, onde estes por sua vez vão exacerbar o stress oxidativo já existente através do ataque a organelos como a mitocôndria. Estes ataques moleculares resultam na formação de adutos estáveis com DNA, RNA, lípidos e proteína comprometendo assim a integridade neural. A oxidação de aminoácidos conduz à formação de produtos de glicação avançada (AGEs) ou produtos de oxidação proteica avançada e desnaturação proteica tornando-as inactivas e vulneráveis à clivagem. Isto leva a uma disfunção celular onde níveis elevados de AGEs presentes em placas de Aβ e tranças neurofibrilares podem contribuir para a perda neural progressiva que ocorre com a neurodegeneração.

Adicionalmente, na DA, a reduzida clearance e a acumulação de Aβ permite que esta actue directamente na mitocôndria através da proteína mitocondrial álcool desidrogenase Aβ-ligante, o que conduz à falha mitocondrial devido ao aumento da permeabilidade membranar e actividades reduzidas das enzimas envolvidas na cadeia respiratória da mitocôndria.

O stress oxidativo vai então: 1) activar redes de sinalização pró-inflamatórias que exacerbam a disfunção organelar e os mecanismos pró-apoptóticos; 2) estimula a expressão do gene da APP-Aβ e a clivagem desta, resultando num aumento da formação de fibrilas de Aβ neurotóxicas; 3) activação da GSK-3β que promove a hiper-fosforilação da tau. Logo, o stress oxidativo decorrente da resistência cerebral à insulina/IGF e disfunção metabólica vai contribuir para a perda neural, neurotoxicidade da Aβ, patologia da tau e neuro-inflamação na DA.

NEUROINFLAMAÇÃO

Um nível elevado de citoquinas inflamatórias conduz a uma alteração da plasticidade sináptica do hipocampo e alterações na aprendizagem espacial (Williamson et al., 2012). Produtos inflamatórios acumulam-se a diferentes velocidades em pacientes com a DA quando comparados com pacientes controlo, onde por exemplo a citoquina IL-6 se encontra acumulada nas placas senis.

A microglia são os macrófagos tecidulares do cérebro e são derivados da linhagem mielóide. A formação e deposição de fibrilas Aβ no parênquima do cérebro provoca a activação fenotípica da microglia. A activação crónica da microglia e a produção de moléculas pró- inflamatórias têm sido postuladas como contribuidores para a progressão da DA exacerbando a deposição de Aβ.

CONCLUSÃO

Bom fica bastante claro que o processo neurodegenerativo é multifatorial porém é bem evidente que o processo de resistência insulínica no tecido cerebral possui um papel importante na gênese da cascata de neuroinflamação.

São processos que degeneram o tecido cerebral por anos e anos , somado ao estresse, ao sedentarismo, consumo de produtos industrializados, fumar ou consumo de álcool e assim você tem a receita do bolo “Como ser bem sucedido na obtenção do Azlheimer”.

Em próximos posts vamos demonstrar também a importância do processo de disbiose intestinal que se soma á todos os maus hábitos e estilo de vida.

Alguns estudos publicados vêm demonstrando a relação entre bactérias, anafilotoxinas e processos neurodegenerativos. Um dos trabalhos mais empolgantes é oque demonstra a relação da bactéria Pseudomonas Acne e a incidência desta patologia em concordância com a incidência de doenças como Alzheimer, Parkinson e outras patologias crônicas.

É bem sabido que a P. Acnes vive normalmente no intestino de todos os seres humanos e devido á simbiose intestinal, mantém sua produção normal durante anos devido ao equilíbrio existente na relação entre estes. Mas devido ao uso de antibióticos, açucar em demais, produtos industrializados, mudança de Ph intestinal, a bactéria prolifera podendo migrar para o tecido cerebral sem mesmo apresentar nenhum sinal de infecção que nao seja alterações intestinais.

A mudança no estilo de vida não é apenas clichê. É uma atitude que poderá determinar a qualidade de vida nos últimos anos de cada um de nós. Será lembrando das pessoas e dos momentos que vivemos ou iremos trocar lembranças por simplesmente comida.