Cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Louisville, em Kentucky, identificaram um alvo molecular previamente desconhecido do canabidiol ( CBD ), que pode ter implicações terapêuticas significativas para a doença de Parkinson ( DP ) .
Um pôster de Zhao-Hui Song e Alyssa S. Laun na reunião de 2017 da Sociedade Internacional de Pesquisa sobre Canabinóides em Montreal revelou que o CBD ativa um receptor de proteína acoplado ao G chamado ” GPR6 ” que é altamente expresso na região dos gânglios da base do cérebro . O GPR6 é considerado um “receptor órfão” porque os pesquisadores ainda não encontraram o composto endógeno primário que se liga a esse receptor. (1)
Foi demonstrado que uma depleção de GPR6 causa um aumento de dopamina, um neurotransmissor crítico, no cérebro. Esta descoberta sugere que o GPR6 poderia ter um papel no tratamento de Parkinson , uma doença neurodegenerativa crônica que implica a perda progressiva de neurônios dopaminérgicos (produtores de dopamina) e consequente comprometimento do controle motor. Ao atuar como um “agonista inverso” no receptor GPR6 , o CBD aumenta os níveis de dopamina em estudos pré-clínicos.
Parkinson afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, incluindo um milhão de americanos. É o segundo distúrbio neurológico mais comum (após a doença de Alzheimer ). Mais de 96% dos diagnosticados com DP têm mais de 50 anos, sendo os homens uma vez e meia mais propensos a ter DP do que as mulheres. A DP descontrolada reduz significativamente a qualidade de vida do paciente e pode tornar uma pessoa incapaz de cuidar de si mesma, presa em um corpo que não pode controlar.
DEPLEÇÃO DE DOPAMINA
A Doença de Parkinson está mais associada ao comprometimento da função motora após a perda de 60 a 80% dos neurônios produtores de dopamina. À medida que os neurônios dopaminérgicos ficam danificados ou morrem e o cérebro é menos capaz de produzir quantidades adequadas de dopamina, os pacientes podem experimentar qualquer um ou uma combinação desses sintomas motores clássicos da DP : tremor nas mãos, braços, pernas ou mandíbula; rigidez ou rigidez muscular dos membros e tronco; lentidão de movimento (bradicinesia); e / ou equilíbrio e coordenação prejudicados (instabilidade postural).
Dentro do cérebro com DP, há um número excessivo de corpos de Lewy – agregados intracelulares de grupos de proteínas difíceis de quebrar – que causam disfunção e morte de neurônios. (3) Esse processo patológico resulta em dificuldades de pensamento, movimento, humor e comportamento. A presença excessiva de corpos de Lewy, associada à deterioração dos neurônios dopaminérgicos, são consideradas características do Parkinson. Mas evidências crescentes sugerem que essas aberrações são, na verdade, manifestações em estágio avançado de uma patologia em evolução lenta.
Parece que sintomas não motores ocorrem durante anos antes que a doença progrida para o cérebro, e que a DP é na verdade um distúrbio multissistêmico, não apenas uma doença neurológica, que se desenvolve por um longo período de tempo. Segundo a National Parkinson’s Foundation , os sintomas motores da DP só começam a se manifestar quando a maioria das células produtoras de dopamina no cérebro já está danificada.
Pacientes cuja DP é diagnosticada em estágio inicial têm maior chance de retardar a progressão da doença. A abordagem mais comum no tratamento da DP é a ingestão oral de L-dopa, o precursor químico da dopamina. Porém, em alguns pacientes, o uso prolongado de L-dopa exacerbará os sintomas da DP . Infelizmente, ainda não há cura.
EIXO INTESTINAL-CÉREBRO
O que causa o mal de Parkinson? Uma teoria que está ganhando popularidade entre os cientistas médicos traça os primeiros sinais da DP no sistema nervoso entérico (intestino), na medula (tronco cerebral) e no bulbo olfativo no cérebro, que controla o olfato. Novas pesquisas mostram que a qualidade das bactérias no intestino – o microbioma – está fortemente implicada no avanço do mal de Parkinson, na gravidade dos sintomas e na disfunção mitocondrial relacionada.
Definido como “a coleção de todos os microrganismos que vivem em associação com o corpo humano”, o microbioma consiste em “uma variedade de microrganismos, incluindo eucariotos, arquéias, bactérias e vírus”. Bactérias, boas e más, influenciam o humor, a motilidade intestinal e a saúde do cérebro. Existe uma forte conexão entre o microbioma e o sistema endocanabinóide : a microbiota intestinal modula o tônus endocanabinóide intestinal e a sinalização endocanabinóide medeia a comunicação entre o sistema nervoso central e o sistema nervoso entérico, que compreende o eixo intestino-cérebro.
Visto como “o segundo cérebro”, o sistema nervoso entérico consiste em uma rede de neurônios em forma de malha que cobre o revestimento do trato digestivo – da boca ao ânus e tudo mais. O sistema nervoso entérico gera neurotransmissores e nutrientes, envia sinais ao cérebro e regula a atividade gastrointestinal. Também desempenha um papel importante na inflamação.
A mistura de microorganismos que habitam o intestino e a integridade do revestimento intestinal são fundamentais para a saúde geral e a capacidade do eixo intestino-cérebro de funcionar adequadamente. Se o revestimento do intestino é fraco ou prejudicial, torna-se mais permeável e permite que as coisas entrem no suprimento sanguíneo que não deveria estar lá, afetando negativamente o sistema imunológico. Isso é chamado de “intestino permeável”. Considere o crescimento excessivo de bactérias nocivas e a escassez de bactérias benéficas, e você tem uma receita para um desastre de saúde.
A importância de uma bactéria benéfica no intestino e de um microbioma bem equilibrado não pode ser exagerada. O crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado, por exemplo, tem sido associado ao agravamento da função motora da DP . Em um artigo de 2017 no European Journal of Pharmacology , intitulado “O eixo intestinal do cérebro na doença de Parkinson: possibilidades de terapias baseadas em alimentos”, Peres-Pardo et al examinam a interação entre a disbiose intestinal e a doença de Parkinson. Os autores observam que “a patogênese da DP pode ser causada ou exacerbada por respostas inflamatórias induzidas por microbiota disbiótica … no intestino e no cérebro”. 4)
MITOCÔNDRIAS, MICROBIOTA E MACONHA
O microbioma também desempenha um papel importante na saúde de nossas mitocôndrias , presentes em todas as células do cérebro e do corpo (exceto os glóbulos vermelhos). As mitocôndrias funcionam não apenas como a usina da célula; eles também estão envolvidos na regulação do reparo e morte celular. A disfunção das mitocôndrias, resultando em altos níveis de estresse oxidativo, é intrínseca à neurodegeneração da DP . Os micróbios produzem substâncias químicas inflamatórias no intestino que penetram na corrente sanguínea e danificam as mitocôndrias, contribuindo para a patogênese da doença não apenas na DP, mas em muitos distúrbios neurológicos e metabólicos, incluindo obesidade, diabetes tipo 2 e Alzheimer.
A evidência de que a disbiose intestinal pode promover o desenvolvimento da DP aumenta a possibilidade de que aqueles com a doença possam se beneficiar manipulando suas bactérias intestinais e melhorando seu microbioma. Melhorar a dieta com alimentos fermentados e suplementos probióticos pode melhorar a saúde intestinal e aliviar a constipação, além de reduzir os problemas de ansiedade, depressão e memória que afetam os pacientes com DP .
A terapêutica com cannabis também pode ajudar a controlar os sintomas da DP e retardar a progressão da doença. O aclamado neurologista Sir William Gowers foi o primeiro a mencionar a maconha como tratamento para tremores em 1888. Em seu Manual de Doenças do Sistema Nervoso , Grower observou que o consumo oral de um extrato de “cânhamo indiano” acalmava os tremores temporariamente e, após um ano de uso crônico, os tremores do paciente quase cessaram.
As pesquisas científicas modernas apóiam a noção de que a maconha pode ser benéfica na redução da inflamação e no alívio dos sintomas da DP , além de mitigar a progressão da doença até certo ponto. As sondas pré-clínicas financiadas pelo governo federal documentaram as robustas propriedades antioxidantes e neuroprotetoras do CBD e THC com “aplicação específica … no tratamento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a demência pelo HIV ”. Publicado em 1998, estes resultados constituíram a base de um US patente do governo sobre os canabinóides como antioxidantes e neuroprotetores.
PARA O PARKINSON
Embora os estudos clínicos com foco específico no uso de canabinóides vegetais no tratamento da DP sejam limitados (por causa da proibição da maconha) e apresentem resultados conflitantes, eles agregam informações sobre como a cannabis pode ajudar as pessoas com Parkinson. O canabidiol, THC e especialmente o THCV mostraram promessas terapêuticas suficientes para a DP em estudos pré-clínicos para justificar uma investigação mais aprofundada. Pesquisas adicionais podem lançar luz sobre quais canabinóides vegetais, ou sua combinação, são mais apropriados para diferentes estágios do Parkinson.
Relatos anedóticos de pacientes com DP que usam preparações artesanais de cannabis indicam que os ácidos canabinóides (presentes em produtos de cannabis de plantas inteiras não aquecidas) podem reduzir o tremor da DP e outros sintomas motores. Os ácidos canabinóides brutos (como CBDA e THCA ) são os precursores químicos dos canabinóides “ativados” neutros ( CBD , THC ). Os ácidos canabinóides se tornam compostos canabinóides neutros por meio de um processo chamado descarboxilação , onde perdem seu grupo carboxil através do envelhecimento ou do calor. Pesquisas mínimas concentraram-se nos ácidos canabinóides, mas as evidências até agora sugerem que o THCA e o CBDA possuem poderosos atributos terapêuticos, incluindo propriedades anti-inflamatórias, anti-náuseas, anti-câncer e anti-convulsões. Em uma pesquisa de 2004 sobre o uso de maconha entre pacientes no Centro de Desordens do Movimento de Praga, na República Tcheca, 45% dos entrevistados relataram melhora nos sintomas motores da DP .
Os médicos de cannabis estão descobrindo que os regimes posológicos para pacientes com maconha medicinal com DP não estão em conformidade com uma abordagem única. Em seu livro Cannabis Revealed (2016), o Dr. Bonni Goldstein discutiu quão variada a resposta de um paciente com DP à cannabis e à terapêutica da cannabis pode ser:
“Vários dos meus pacientes com DP relataram os benefícios do uso de diferentes métodos de entrega e diferentes perfis de canabinóides. Alguns pacientes encontraram alívio dos tremores com THC inalado e outros não. Alguns pacientes encontraram alívio com altas doses de cannabis rica em CBD, tomadas por via sublingual. Alguns pacientes estão usando uma combinação de CBD e THC … São necessárias tentativas e erros para descobrir qual perfil e método de canabinóides funcionará melhor. Recomenda-se o início de uma dose baixa e a titulação, principalmente com cannabis rica em THC . Infelizmente, as variedades ricas em THCV não estão prontamente disponíveis. ”
Juan Sanchez-Ramos , MD, PhD, líder no campo de distúrbios do movimento e diretor médico da Parkinson Research Foundation , disse ao Projeto CBD que ele encoraja seus pacientes a começar com um produto de proporção 1: 1 THC : CBD , se puderem obter isto. Em um capítulo do livro “Canabinóides para o tratamento de distúrbios do movimento”, ele e o co-autor Briony Catlow, PhD, descrevem o protocolo de dosagem usado para vários estudos de pesquisa que forneceram resultados estatisticamente positivos e uma base de dosagem para DP . Esses dados foram incluídos em um resumo dos regimes de dosagem de vários estudos compilados pelo Dr. Ethan Russo:
- 300 mg / dia de CBD melhoraram significativamente a qualidade de vida, mas não tiveram efeito positivo na Escala Unificada de Avaliação de Doenças de Parkinson. (Lotan I, 2014)
- 0,5 g de cannabis defumada resultaram em melhora significativa no tremor e bradicinesia, além do sono. (Venderová K, 2004)
- 150 mg de óleo CBD titulado durante quatro semanas resultaram em diminuição dos sintomas psicóticos. (Chagas MH , 2014)
- 75-300 mg de CBD oral melhoraram o distúrbio do sono com comportamento REM . (Zuardi AW , 2009)
UMA DOSE LIMIAR
Obviamente, cada paciente é diferente e a terapêutica com maconha é um medicamento personalizado . De um modo geral, uma combinação terapêutica ideal incluirá uma mistura sinérgica de quantidades variáveis de CBD e THC – embora pacientes com DP com distúrbios do sono possam se beneficiar de uma maior proporção de THC à noite.
O Dr. Russo oferece conselhos convincentes para pacientes com DP e outras condições crônicas que estão considerando a terapia com cannabis. “Em geral”, ele sugere, “2,5 mg de THC é uma dose limiar para a maioria dos pacientes sem tolerância prévia a seus efeitos, enquanto 5 mg é uma dose que pode ser clinicamente eficaz em uma única administração e geralmente é aceitável e 10 mg. é uma dose proeminente, que pode ser muito alta para indivíduos ingênuos e até experientes. Esses números podem ser revisados levemente para cima se a preparação contiver um conteúdo significativo de CBD … É sempre aconselhável começar com uma dose muito baixa e titular para cima lentamente. ”
Para obter informações sobre suplementação nutricional para ajudar a gerenciar a DP , visite a página do Life Extension Foundation Parkinson .
MODIFICAÇÕES NO ESTILO DE VIDA DE PACIENTES COM DP
É importante tratar o paciente como um todo – mente, corpo e alma. A seguir, algumas modificações no estilo de vida que podem aliviar os sintomas da DP e melhorar a qualidade de vida.
- Faça exercícios cardio aeróbicos: isso beneficia o corpo de várias maneiras, inclusive estimulando a produção de endocanabinóides, aumentando o oxigênio no suprimento sanguíneo, mitigando o impacto negativo do estresse oxidativo e aumentando a produção de BDNF , um produto químico de proteção cerebral encontrado ser baixo em pacientes com DP .
- Coma mais frutas e legumes: o velho ditado “entre lixo, sai lixo” é tão verdadeiro. A maioria dos pacientes com DP sofre de constipação crônica. Uma dieta rica em fibras pode ser útil para melhorar a motilidade intestinal e facilitar os movimentos intestinais diários.
- Dormir em repouso: não dormir bem pode prejudicar a função imunológica, a cognição e a qualidade de vida. A importância de um sono reparador adequado não pode ser mais enfatizada.
- Reduzir a ingestão de proteínas – Isso pode ajudar a reduzir o acúmulo de corpos protéicos que resultam em corpos de Lewy que aparecem no sistema nervoso entérico e no sistema nervoso central e aumentam a captação de L-dopa.
- Pratique meditação, ioga ou Tai Chi: o foco na integração de movimento e respiração não apenas melhora a mobilidade, mas também melhora a cognição e a imunidade. Um estudo mostrou um aumento na densidade de massa cinzenta nas áreas do cérebro associadas à DP . Outro mostrou que o yoga melhorou o equilíbrio, a flexibilidade, a postura e a marcha em pacientes com DP . Pesquisas mostram que o tai chi pode melhorar o equilíbrio, a marcha, a mobilidade funcional e o bem-estar geral.
- Consumir alimentos e suplementos probióticos : Alimentos probióticos – alho cru, cebola crua, banana, aspargo, inhame, chucrute etc. – são uma ótima fonte para as boas bactérias no intestino grosso. Aumentar sua dieta com suplementos probióticos, especialmente depois de tomar antibióticos, pode apoiar o sistema imunológico, ajudando a repovoar o trato digestivo superior com bactérias benéficas. Consulte o seu médico sobre uma recomendação para um probiótico de qualidade.
- Beba café: o risco de DP é consideravelmente menor para homens que consomem café diariamente.
Nishi Whiteley, associado de pesquisa do Project CBD e escritor colaborador, é o autor de Chronic Relief: A Guide to Cannabis for the Terminally and Chronically Ill (2016) . Agradecimentos especiais a Juan Sanchez-Ramos por revisar este artigo, Ethan B. Russo, MD , por fornecer um resumo da pesquisa de Parkinson para inclusão neste artigo, e a Adrian Devitt-Lee por seu apoio à pesquisa.
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(1) Um agonista inverso se liga diretamente a um receptor e o modifica de uma maneira que faz com que o receptor tenha os efeitos opostos de ativá-lo normalmente.
(2) O MPTP foi encontrado em uma síntese subterrânea de meperidina (Demerol) que causou uma pequena epidemia da síndrome de Parkinson em usuários de drogas injetáveis na região de San Francisco em meados da década de 1980.
A presença de corpos de Lewy (aglomerados de proteínas a-sinucleína) em outras partes do corpo poderia servir como um marcador de detecção precoce da DP , especialmente no bulbo olfativo e no sistema nervoso entérico.
(4) Peres-Prado e cols. Analisaram a microbiota intestinal em pacientes com DP em comparação aos controles e descobriram o seguinte:
- Prevotellaceae, uma bactéria que apóia a produção de ácidos graxos de cadeia curta ( SCFA ) promotores de saúde , biossíntese de tiamina e folato, e acredita-se estar associada ao aumento da permeabilidade intestinal, foi 78% menor nas fezes dos pacientes com DP do que nas seus controles pareados por sexo e pareados por idade.
- Biópsias de tecido colônico recuperado de pacientes com DP indicam altos níveis de fator de necrose tumoral alfa e outros agentes inflamatórios.
- Uma menor abundância de bactérias produtoras de SCFA e anti-inflamatórias da classe de Blautia, Coprococcus e Roseburia foram encontradas em amostras fecais de pacientes com DP . (Paula Perez-Pardo, 2017)
- Anormalidades gástricas podem aumentar o crescimento bacteriano do intestino delgado ( SIBO ). O SIBO é prevalente em pacientes com DP e se correlaciona diretamente com pior disfunção motora.
- O lipopolissacarídeo derivado do intestino ( LPS – uma toxina inflamatória produzida por bactérias) promove a ruptura da barreira hematoencefálica.
- Pensa-se que o ferlin prejudicado, um hormônio intestinal conhecido como hormônio da fome, esteja associado à manutenção e proteção da função da dopamina na via nigrostriatal, que é uma das quatro principais vias da dopamina e está particularmente envolvida no movimento. Gherlin prejudicada foi relatada em pacientes com DP .
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